Cơ chế tác động, hiệu quả lâm sàng và những nguy cơ cần biết khi điều trị dài hạn

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh vảy nến (psoriasis) là bệnh da viêm mạn tính qua trung gian miễn dịch, ảnh hưởng khoảng 2–3% dân số thế giới, biểu hiện bằng các mảng da đỏ, dày, phủ vảy trắng bạc, gây ngứa, đau rát và ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng cuộc sống người bệnh ^[1]. Đối với các thể vảy nến mức độ vừa – nặng, hoặc kháng trị với các phương pháp kinh điển như methotrexate, cyclosporin hay quang trị liệu PUVA, điều trị bệnh vảy nến bằng thuốc sinh học đã trở thành một trong những bước tiến quan trọng nhất của da liễu học hiện đại trong hai thập kỷ qua ^[2].

Thuốc sinh học (biologics) là các phân tử protein có cấu trúc phức tạp, được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA, có khả năng nhắm đích đặc hiệu vào từng cytokine hoặc thụ thể cụ thể trong chuỗi phản ứng viêm gây bệnh vảy nến – thay vì ức chế miễn dịch một cách không chọn lọc như các thuốc kinh điển. Bài viết này trình bày toàn diện về cơ chế bệnh sinh, các yếu tố quyết định hiệu quả điều trị, đặc điểm từng nhóm thuốc, cũng như phân tích chuyên sâu các nguy cơ và tác dụng phụ khi sử dụng thuốc sinh học dài hạn – giúp người bệnh và người nhà có đầy đủ thông tin khoa học để cùng bác sĩ da liễu đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH VẢY NẾN VÀ MỤC TIÊU TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC SINH HỌC

Vảy nến được khởi phát bởi sự hoạt hóa bất thường của hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, đặc biệt là trục tế bào tua gai (dendritic cell) – tế bào lympho T hỗ trợ Th1 và Th17. Khi bị kích hoạt bởi các yếu tố khởi phát (chấn thương da, nhiễm khuẩn, stress, một số thuốc…), tế bào tua gai tiết ra interleukin-23 (IL-23), thúc đẩy tế bào Th17 biệt hóa và tăng sinh, từ đó phóng thích hàng loạt cytokine tiền viêm then chốt: TNF-α, IL-17A, IL-17F, IL-22 và IL-12 ^{[1, 3]}. Đây chính là trục viêm IL-23/Th17 – trung tâm sinh bệnh học của vảy nến được xác lập rõ ràng qua hàng loạt nghiên cứu miễn dịch học từ sau năm 2000.

Các cytokine này tác động lên tế bào sừng (keratinocyte) tại thượng bì, kích thích chúng tăng sinh bất thường – tốc độ chu chuyển tế bào sừng trong tổn thương vảy nến nhanh hơn 4–7 lần so với da thường (khoảng 3–5 ngày so với 28 ngày ở người bình thường) – đồng thời gây rối loạn quá trình biệt hóa, dẫn đến hiện tượng á sừng và tích tụ vảy trắng bạc đặc trưng ^{[1, 3]}. Bản thân tế bào sừng bị kích hoạt lại tiết thêm các peptide kháng khuẩn và chemokine, thu hút thêm bạch cầu trung tính và tế bào T vào da, tạo thành vòng xoắn viêm tự duy trì (feed-forward loop) khiến bệnh trở thành mạn tính, tái phát.

Thuốc sinh học được thiết kế để can thiệp có chọn lọc vào một hoặc một vài điểm cụ thể trong chuỗi phản ứng viêm nói trên – có thể là cytokine lưu hành (TNF-α, IL-17A), tiểu đơn vị cytokine (p40 chung của IL-12/IL-23, p19 riêng của IL-23) hoặc thụ thể bề mặt tế bào (thụ thể IL-17). Nhờ tính đặc hiệu phân tử cao, thuốc sinh học kiểm soát viêm hiệu quả mà ít ảnh hưởng toàn diện đến hệ miễn dịch hơn so với corticosteroid toàn thân hay các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc ^[4].

3. CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH HIỆU QUẢ CỦA THUỐC SINH HỌC

Hiệu quả lâm sàng của từng loại thuốc sinh học không giống nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố dược lý và yếu tố người bệnh. Hiểu rõ những yếu tố này giúp bác sĩ lựa chọn thuốc phù hợp và giải thích được vì sao một số bệnh nhân đáp ứng nhanh, một số khác đáp ứng chậm hoặc không hoàn toàn.

3.1. Vị trí tác động trong thác viêm

Thuốc tác động càng “thượng nguồn” (như ức chế IL-23 ở bước khởi đầu biệt hóa Th17) có xu hướng cho đáp ứng sâu và bền vững hơn vì ngăn chặn được nhiều nhánh viêm hạ nguồn cùng lúc, trong khi thuốc tác động “hạ nguồn” (như ức chế TNF-α – một cytokine có nhiều vai trò sinh lý khác ngoài vảy nến) thường cho đáp ứng nhanh nhưng kèm theo ảnh hưởng hệ thống rộng hơn ^{[3, 6]}.

3.2. Ái lực gắn kết và dược động học

Hằng số phân ly (KD) – phản ánh ái lực gắn giữa kháng thể và cytokine đích – khác nhau giữa các thuốc trong cùng nhóm, ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ và thời gian ức chế cytokine. Các kháng thể có ái lực cao và thời gian bán hủy dài (ví dụ ixekizumab, guselkumab) thường duy trì nồng độ thuốc hiệu quả lâu hơn giữa các liều, cho phép giãn chu kỳ tiêm (8–12 tuần) mà vẫn duy trì đáp ứng ^[5].

3.3. Đặc điểm người bệnh

• Cân nặng và BMI: bệnh nhân béo phì thường có nồng độ thuốc trong máu thấp hơn tương đối, giảm đáp ứng với hầu hết các nhóm thuốc sinh học.
• Hút thuốc lá: làm tăng hoạt hóa viêm nền, được ghi nhận liên quan đến đáp ứng kém hơn với một số thuốc sinh học.
• Thời gian mắc bệnh và mức độ tổn thương ban đầu: bệnh nhân được điều trị sớm, tổn thương khu trú thường đáp ứng tốt hơn bệnh nhân vảy nến lâu năm, tổn thương lan tỏa.
• Yếu tố di truyền – dược động học cá thể: sự khác biệt gen mã hóa thụ thể Fc, enzym chuyển hóa hoặc hệ miễn dịch cá thể ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ thuốc và khả năng hình thành kháng thể kháng thuốc (trình bày chi tiết ở mục 7).

3.4. Sự tuân thủ điều trị và điều trị phối hợp

Việc tiêm đúng liều, đúng lịch là yếu tố quyết định để duy trì nồng độ thuốc ổn định. Ở một số trường hợp khó điều trị, phối hợp thêm methotrexate liều thấp giúp giảm hình thành kháng thể kháng thuốc, đặc biệt với nhóm kháng TNF-α ^[13].

4. CÁC NHÓM THUỐC SINH HỌC ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN

4.1. Nhóm ức chế TNF-α (Anti-TNF)

Đây là nhóm thuốc sinh học đầu tiên được chấp thuận điều trị vảy nến, gồm các đại diện:

• Etanercept (Enbrel): protein dung hợp gắn TNF-α, trung hòa cả dạng hòa tan và dạng gắn màng tế bào.
• Infliximab (Remicade): kháng thể đơn dòng IgG1 dạng khảm (chimeric), gắn đặc hiệu TNF-α, truyền tĩnh mạch.
• Adalimumab (Humira): kháng thể đơn dòng người hoàn toàn chống TNF-α, tiêm dưới da.
• Certolizumab pegol (Cimzia): mảnh Fab kháng TNF-α gắn PEG, không qua nhau thai đáng kể nên được ưu tiên cân nhắc trong thai kỳ [2].

Cơ chế: Gắn kết và trung hòa TNF-α tự do, ngăn TNF-α gắn vào thụ thể TNFR1/TNFR2 trên bề mặt tế bào, làm giảm hoạt hóa con đường NF-κB nội bào – từ đó giảm sản xuất cytokine viêm thứ phát và giảm tăng sinh tế bào sừng. Tỷ lệ đạt PASI 75 (giảm ≥75% điểm số mức độ nặng vảy nến) sau 12 tuần dao động 49–80% tùy thuốc ^[3].

Hình 1: Cơ chế tác động của thuốc sinh học lên da vảy nến – Kháng thể đặc hiệu phong tỏa cytokine TNF-α, IL-17 và IL-23, ngăn chặn vòng viêm mãn tính và tăng sinh thượng bì bất thường. (Nguồn: Tổng hợp theo Menter et al., 2019 [2]; Griffiths et al., 2021 [3])

4.2. Nhóm ức chế IL-12/IL-23 (kháng tiểu đơn vị p40)

Ustekinumab (Stelara): kháng thể đơn dòng người gắn tiểu đơn vị p40 – vốn là thành phần chung của cả IL-12 và IL-23 – nên ức chế đồng thời hai cytokine này. Việc chặn IL-23 làm giảm biệt hóa và duy trì tế bào Th17, trong khi chặn IL-12 làm giảm biệt hóa Th1, dẫn đến giảm sản xuất TNF-α, IFN-γ và IL-17 ở hạ nguồn. Ustekinumab có chu kỳ tiêm mỗi 12 tuần sau giai đoạn tấn công, hiệu quả duy trì tốt theo thời gian ^[4].

4.3. Nhóm ức chế IL-17 (Anti-IL-17)

IL-17A được xem là cytokine hiệu ứng quan trọng nhất, trực tiếp gây tổn thương vảy nến trên da. Các thuốc trong nhóm:

• Secukinumab (Cosentyx): kháng thể đơn dòng IgG1κ người, gắn đặc hiệu IL-17A; đạt PASI 90 tới khoảng 79% sau 16 tuần trong các thử nghiệm pha III [3].
• Ixekizumab (Taltz): kháng thể đơn dòng người gắn IL-17A với ái lực cao; tỷ lệ đạt PASI 100 khoảng 35–40%.
• Brodalumab (Siliq/Kyntheum): khác biệt về cơ chế – gắn trực tiếp vào thụ thể IL-17RA, do đó chặn tín hiệu của toàn bộ họ cytokine IL-17 (IL-17A, F, C, E) chứ không chỉ riêng IL-17A.
• Bimekizumab (Bimzelx): thế hệ mới nhất, ức chế đồng thời cả IL-17A và IL-17F – hai cytokine có vai trò hiệp đồng gây viêm – cho hiệu quả sạch da cao hơn các thuốc anti-IL-17 thế hệ trước trong các thử nghiệm đối đầu trực tiếp [6].

4.4. Nhóm ức chế IL-23 đặc hiệu (kháng tiểu đơn vị p19)

Đây là nhóm mới nhất, chỉ gắn vào tiểu đơn vị p19 riêng của IL-23 mà không ảnh hưởng đến IL-12 – nhờ đó bảo tồn tốt hơn vai trò miễn dịch bảo vệ của IL-12 (đặc biệt chức năng tế bào NK và đáp ứng Th1 chống nội bào) so với nhóm ức chế p40:

• Guselkumab (Tremfya): đạt PASI 90 khoảng 73% ở tuần 16; dữ liệu mở rộng 5 năm từ hai thử nghiệm VOYAGE 1 và VOYAGE 2 cho thấy 82–84% bệnh nhân vẫn duy trì đáp ứng PASI 90 tại tuần 252 [3, 14].
• Risankizumab (Skyrizi): đạt PASI 90 khoảng 75%; chu kỳ duy trì mỗi 12 tuần sau giai đoạn tấn công, dữ liệu thực hành lâm sàng ghi nhận đáp ứng ổn định qua nhiều năm theo dõi [3].
• Tildrakizumab (Ilumya/Ilumetri): hiệu quả tương đương nhóm p19 khác, chi phí điều trị có phần cạnh tranh hơn.

5. ƯU ĐIỂM CỦA THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN

• Hiệu quả cao: tỷ lệ đạt PASI 75 lên đến 70–90%, PASI 90 đạt 50–80% với nhóm anti-IL-17 và anti-IL-23 thế hệ mới – vượt trội so với methotrexate (PASI 75 khoảng 40–50%) [3, 5].
• Đặc hiệu phân tử: nhắm đích vào cytokine cụ thể, ít ảnh hưởng đến toàn bộ hệ miễn dịch hơn so với corticosteroid toàn thân hoặc cyclosporin.
• Cải thiện chất lượng cuộc sống: điểm DLQI (Dermatology Life Quality Index) cải thiện rõ rệt; người bệnh giảm lo âu, tăng tự tin trong giao tiếp xã hội [3].
• Kiểm soát viêm khớp vảy nến: đặc biệt nhóm anti-TNF và anti-IL-17 có hiệu quả kép, kiểm soát đồng thời tổn thương da và khớp [4].
• Ít độc tính gan – thận trực tiếp: không gây xơ gan như methotrexate liều tích lũy cao, không gây suy thận như cyclosporin dùng kéo dài.
• Duy trì lui bệnh lâu dài: nhiều nghiên cứu mở rộng ghi nhận duy trì đáp ứng 3–5 năm, đặc biệt với nhóm anti-IL-23 [6, 14].

6. PHÂN TÍCH CHUYÊN SÂU: NHƯỢC ĐIỂM VÀ TÁC DỤNG PHỤ DÀI HẠN

Nguyên tắc cốt lõi cần hiểu là: mọi cytokine mà thuốc sinh học ức chế đều không chỉ tham gia gây bệnh vảy nến, mà còn đảm nhiệm vai trò sinh lý quan trọng trong hệ miễn dịch bảo vệ cơ thể. Khi bị phong tỏa kéo dài, các chức năng bảo vệ này cũng bị suy giảm tương ứng – đây chính là cơ sở sinh lý bệnh của phần lớn tác dụng phụ được trình bày dưới đây ^{[7, 8]}.

6.1. Ức chế TNF-α: nguy cơ nhiễm trùng u hạt, đặc biệt là lao

TNF-α không chỉ là cytokine gây viêm trong vảy nến, mà còn là yếu tố thiết yếu cho sự hình thành và duy trì cấu trúc u hạt (granuloma) – hàng rào miễn dịch giam giữ vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) ở trạng thái tiềm ẩn trong phổi. TNF-α điều phối hoạt hóa đại thực bào, thu hút tế bào viêm đến vị trí u hạt và duy trì tính toàn vẹn của cấu trúc này ^[15]. Khi TNF-α bị trung hòa, u hạt mất ổn định, vi khuẩn lao tiềm ẩn có thể “thức tỉnh” và tái hoạt thành lao hoạt động.

• Nguy cơ tái hoạt lao tiềm ẩn tăng đáng kể ở bệnh nhân dùng anti-TNF, với mức tăng nguy cơ tương đối được báo cáo dao động rộng (khoảng 1,6–25 lần tùy quần thể nghiên cứu, loại thuốc và vùng dịch tễ lao) [7, 15]. Vì vậy, bắt buộc sàng lọc lao tiềm ẩn (test lẩy da tuberculin – TST, xét nghiệm giải phóng interferon-gamma – IGRA, X-quang phổi) trước khi khởi trị và điều trị dự phòng lao nếu có chỉ định.
• Ngược lại, với các thuốc không tác động lên TNF-α (nhóm ức chế IL-12/23, IL-17, IL-23), do vai trò của các cytokine này trong kiểm soát lao ít trực tiếp hơn TNF-α, nguy cơ tái hoạt lao được nhiều nghiên cứu ghi nhận là thấp, gần như không đáng kể trên các quần thể đã được sàng lọc đầy đủ [12]. Tuy nhiên, các hướng dẫn hiện hành vẫn khuyến cáo sàng lọc lao trước điều trị với mọi nhóm thuốc sinh học tại vùng dịch tễ lao cao như Việt Nam.
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên (viêm họng, viêm phế quản) xảy ra ở khoảng 10–25% bệnh nhân dùng anti-TNF; nhiễm trùng nặng như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết tăng khoảng 1,5–2 lần so với nhóm không dùng thuốc sinh học [7].
• Viêm gan B tái hoạt: cần sàng lọc HBsAg, anti-HBc trước điều trị; điều trị dự phòng kháng virus nếu có chỉ định [8].

6.2. Ức chế IL-12/IL-23: suy giảm miễn dịch chống nội bào

IL-12 đóng vai trò trung tâm trong hoạt hóa tế bào Th1 và tế bào NK (natural killer) – hai thành phần chủ lực của miễn dịch chống lại vi khuẩn nội bào (như Mycobacterium, Salmonella) và một số virus. Khi ức chế đồng thời IL-12 và IL-23 (như ustekinumab), về lý thuyết nguy cơ nhiễm trùng nội bào có thể tăng nhẹ, tuy nhiên trên thực hành lâm sàng và dữ liệu hậu mãi, nhóm thuốc này cho thấy hồ sơ an toàn nhiễm trùng tương đối thuận lợi hơn so với anti-TNF, do IL-12/23 không tham gia trực tiếp vào duy trì cấu trúc u hạt lao như TNF-α ^{[7, 12]}. Đây cũng là lý do nhiều hướng dẫn xem xét giảm mức độ sàng lọc lao đối với nhóm không kháng TNF ở bệnh nhân nguy cơ thấp, dù thực hành thận trọng vẫn nên duy trì sàng lọc đầy đủ.

6.3. Ức chế IL-17: suy giảm hàng rào miễn dịch niêm mạc – nguy cơ nhiễm Candida

Đây là một trong những tác dụng phụ được nghiên cứu sâu và có bằng chứng rõ ràng nhất về mối liên hệ nhân – quả cơ chế học. IL-17 (chủ yếu IL-17A phối hợp với IL-17F và IL-22) là cytokine thiết yếu của hệ miễn dịch niêm mạc, có vai trò huy động bạch cầu trung tính, kích thích tế bào biểu mô sản xuất peptide kháng khuẩn và duy trì hàng rào bảo vệ chống lại vi khuẩn ngoại bào và đặc biệt là nấm Candida albicans ^{[9, 10]}. Bằng chứng kinh điển cho vai trò này đến từ các bệnh nhân có khiếm khuyết di truyền bẩm sinh trên con đường tín hiệu IL-17 (như hội chứng tăng IgE hoặc suy giảm miễn dịch CMC – chronic mucocutaneous candidiasis), vốn biểu hiện nhiễm Candida mạn tính tái diễn ở da và niêm mạc ^[10].

Khi thuốc sinh học phong tỏa IL-17A (hoặc thụ thể IL-17RA như brodalumab), khả năng huy động bạch cầu trung tính đến niêm mạc miệng, hầu họng, thực quản và vùng sinh dục bị suy giảm, tạo điều kiện cho Candida albicans phát triển quá mức. Một phân tích dữ liệu thực tế đa nguồn (báo cáo an toàn thuốc của Tổ chức Y tế Thế giới, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu, đăng ký kê đơn và một đoàn hệ bệnh nhân vảy nến) ghi nhận nguy cơ nhiễm Candida ở nhóm dùng anti-IL-17 cao hơn rõ rệt so với nhóm anti-TNF, với mức chênh lệch tùy thể lâm sàng: cao gấp khoảng 4–10 lần trong các báo cáo dược cảnh giác, và tới 16–33 lần trong dữ liệu của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu; trong một đoàn hệ bệnh nhân vảy nến, có tới 58% đợt điều trị bằng anti-IL-17 ghi nhận biến cố nhiễm Candida ^[9]. Vị trí thường gặp nhất là nhiễm Candida miệng – hầu họng và nhiễm Candida da – sinh dục (ước tính khoảng 4–5% bệnh nhân), trong khi nhiễm Candida xâm lấn toàn thân rất hiếm gặp vì cơ chế thanh thải Candida trong máu chủ yếu dựa vào bạch cầu trung tính lưu hành, ít phụ thuộc IL-17 tại chỗ ^{[9, 10]}.

• Nhóm ức chế thụ thể IL-17RA (brodalumab) và nhóm ức chế kép IL-17A/F (bimekizumab) – do phong tỏa tín hiệu IL-17 rộng hơn – có xu hướng ghi nhận tỷ lệ nhiễm Candida cao hơn so với các thuốc chỉ ức chế đơn độc IL-17A [10].
• Nhóm ức chế IL-23 đặc hiệu (p19) tác động ở thượng nguồn của trục Th17 nhưng không chặn trực tiếp hoạt động của IL-17 tại niêm mạc, nên tỷ lệ nhiễm Candida ghi nhận thấp hơn đáng kể so với nhóm anti-IL-17 [10].

Nhiễm Candida liên quan anti-IL-17 thường đáp ứng tốt với điều trị kháng nấm tại chỗ hoặc toàn thân và hiếm khi phải ngừng thuốc sinh học; tuy nhiên bệnh nhân cần được thông báo trước và hướng dẫn nhận biết triệu chứng (mảng trắng ở miệng, ngứa – tiết dịch vùng sinh dục) để xử trí sớm.

Nguy cơ nghịch lý với bệnh viêm ruột (IBD)

Một nghịch lý sinh học đáng chú ý là: mặc dù trục IL-23/Th17 thúc đẩy viêm ở da và khớp, riêng IL-17A tại niêm mạc ruột lại có vai trò bảo vệ hàng rào biểu mô ruột và duy trì cân bằng vi hệ. Các thử nghiệm lâm sàng dùng secukinumab và brodalumab để điều trị bệnh Crohn trước đây đã phải dừng sớm vì bệnh nhân có xu hướng nặng lên thay vì cải thiện ^[11]. Trên lâm sàng điều trị vảy nến, đã có báo cáo các trường hợp khởi phát mới hoặc bùng phát bệnh viêm ruột (chủ yếu bệnh Crohn) sau khi dùng thuốc kháng IL-17, với tỷ lệ khởi phát IBD mới ước tính khoảng 0,2–1,3%, trong khi các biến cố tiêu hóa nói chung (tiêu chảy, đau bụng) gặp ở khoảng 7,8% bệnh nhân, phần lớn xuất hiện trong năm đầu điều trị ^[11]. Do đó, secukinumab và ixekizumab cần thận trọng hoặc chống chỉ định tương đối ở bệnh nhân có tiền sử bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng; nhóm ức chế IL-23 đặc hiệu (p19) hoặc ustekinumab thường được ưu tiên hơn ở nhóm bệnh nhân này vì bản thân IL-23 lại có vai trò gây bệnh trong IBD, khác với IL-17A.

6.4. Ức chế IL-23 đặc hiệu (p19): hồ sơ an toàn thuận lợi hơn nhưng chưa phải tuyệt đối

Vì không ảnh hưởng đến IL-12, nhóm ức chế p19 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) bảo tồn tốt hơn chức năng miễn dịch chống nội bào qua trung gian Th1/NK so với nhóm ức chế p40. Dữ liệu hiện tại từ các thử nghiệm pha III và nghiên cứu mở rộng dài hạn chưa cho thấy tín hiệu tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng, lao hay ung thư đáng kể so với giả dược, khiến đây là nhóm có hồ sơ an toàn tương đối thuận lợi nhất hiện nay ^{[6, 8]}. Tuy vậy, các phản ứng tại chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên nhẹ và (hiếm gặp hơn) nhiễm Candida vẫn có thể xảy ra, và dữ liệu an toàn siêu dài hạn (trên 10 năm) vẫn đang tiếp tục được thu thập.

6.5. Nguy cơ ung thư

Mối liên quan giữa thuốc sinh học – đặc biệt nhóm anti-TNF – và ung thư vẫn là chủ đề nghiên cứu còn nhiều tranh luận, với kết quả không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Một số nghiên cứu đoàn hệ quan sát ghi nhận tăng nguy cơ u lympho không Hodgkin ở bệnh nhân dùng anti-TNF dài hạn (tỷ số chênh dao động khoảng 1,9–2,7 lần tùy thuốc và quần thể nghiên cứu, riêng infliximab có báo cáo mức tăng khoảng 2,5 lần), trong khi một số phân tích gộp khác từ thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lại không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ^[8]. Bản thân vảy nến nặng và tình trạng viêm mạn tính toàn thân cũng là yếu tố nguy cơ độc lập gây u lympho, khiến việc quy kết hoàn toàn nguy cơ cho thuốc trở nên phức tạp và cần thêm dữ liệu dài hạn để làm rõ.

• Ung thư da không phải hắc tố (NMSC) tăng nhẹ nguy cơ ở nhóm anti-TNF dài hạn; cần tránh phơi nắng quá mức và khám da định kỳ.
• Nhóm anti-IL-17 và anti-IL-23: dữ liệu tích lũy đến nay chưa cho thấy tín hiệu tăng nguy cơ ung thư đáng kể [6, 8].
• Chống chỉ định tuyệt đối: không dùng thuốc sinh học khi bệnh nhân đang mắc ung thư tiến triển hoặc ung thư chưa điều trị triệt căn.

6.6. Suy tim và biến chứng tim mạch

Nhóm anti-TNF có tác động đặc biệt lên hệ tim mạch do TNF-α cũng tham gia điều hòa co bóp cơ tim. Infliximab và etanercept liều cao có thể làm nặng thêm suy tim sung huyết đã có từ trước; do đó chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim NYHA độ III–IV ^[7]. Ngược lại, một số nghiên cứu quan sát gợi ý rằng việc kiểm soát viêm hệ thống bằng thuốc sinh học nói chung có thể làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch dài hạn ở bệnh nhân vảy nến nặng – vốn tự thân đã là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập – tuy vậy cần thêm bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để khẳng định.

6.7. Các tác dụng phụ khác

• Phản ứng tại chỗ tiêm (ISR): đỏ, sưng, đau tại vị trí tiêm – gặp ở 10–40% bệnh nhân, thường nhẹ và tự giới hạn.
• Phản ứng truyền thuốc: với infliximab truyền tĩnh mạch, có thể gặp sốt, rét run, tụt huyết áp; cần theo dõi tại cơ sở y tế trong và sau truyền.
• Bệnh tự miễn nghịch lý: anti-TNF có thể hiếm khi gây lupus do thuốc (drug-induced lupus) hoặc các phản ứng vảy nến nghịch lý dạng mới (paradoxical psoriasis).

7. KHÁNG TRỊ VÀ MẤT ĐÁP ỨNG THUỐC THEO THỜI GIAN

Một trong những thách thức lâm sàng lớn nhất khi điều trị dài hạn bằng thuốc sinh học là hiện tượng đáp ứng suy giảm dần, được phân thành hai loại:

• Không đáp ứng nguyên phát (primary non-response): bệnh nhân không đạt hiệu quả tối thiểu (thường là PASI 50) ngay từ giai đoạn tấn công (12–16 tuần đầu), thường do đặc điểm cá thể (BMI cao, kiểu hình bệnh, đường dẫn tín hiệu viêm không phụ thuộc chủ yếu vào cytokine đích của thuốc) [16].
• Mất đáp ứng thứ phát (secondary failure/loss of response): bệnh nhân đạt đáp ứng tốt ban đầu nhưng hiệu quả giảm dần theo thời gian dùng thuốc, thường xuất hiện sau 6 tháng đến vài năm điều trị [13, 16].

7.1. Cơ chế miễn dịch học của mất đáp ứng thứ phát

Cơ chế quan trọng nhất được xác lập rõ ràng là sự hình thành kháng thể kháng thuốc (anti-drug antibodies – ADA). Vì bản chất thuốc sinh học là protein ngoại lai (dù đã được “nhân hóa” tối đa), hệ miễn dịch của một tỷ lệ bệnh nhân vẫn nhận diện thuốc như một kháng nguyên và tạo ra đáp ứng miễn dịch dịch thể chống lại nó. Các kháng thể trung hòa (neutralizing ADA) gắn vào vị trí hoạt động của thuốc, làm mất khả năng gắn cytokine đích; đồng thời phức hợp thuốc – kháng thể bị thanh thải nhanh hơn qua hệ võng nội mô, làm giảm nồng độ thuốc còn hoạt tính trong máu (giảm dược động học) ^{[16, 17]}. Hậu quả là nồng độ thuốc tại mô đích không còn đủ để ức chế cytokine hiệu quả, viêm tái hoạt động trở lại dù bệnh nhân vẫn tuân thủ đúng liều.

Tỷ lệ hình thành ADA khác biệt rất lớn giữa các thuốc, tùy thuộc cấu trúc phân tử (kháng thể khảm > kháng thể nhân hóa > kháng thể người hoàn toàn > protein dung hợp), liều dùng, tần suất tiêm và việc có phối hợp thuốc ức chế miễn dịch khác hay không ^[16]. Nhìn chung, trong số 11 thuốc sinh học điều trị vảy nến được phân tích gộp gần đây, secukinumab, etanercept và brodalumab cho thấy tỷ lệ hình thành ADA thấp nhất, trong khi các kháng thể đơn dòng như adalimumab và infliximab có xu hướng sinh miễn dịch cao hơn, tương ứng với ADA thường có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt hơn (làm giảm nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị) ^[16]. Với các thuốc kháng IL-17, chỉ khi hiệu giá kháng thể đủ cao mới ảnh hưởng đến hiệu quả lâm sàng ^[16].

Nhìn chung, các nghiên cứu và tổng quan hệ thống ghi nhận mất đáp ứng thứ phát xảy ra ở khoảng 10–30% bệnh nhân sau 2–4 năm điều trị liên tục ^[7], tuy tỷ lệ này thay đổi tùy thuốc, tùy định nghĩa mất đáp ứng được sử dụng và tùy quần thể nghiên cứu.

7.2. Các yếu tố khác góp phần vào mất đáp ứng

• Liều dùng chưa tối ưu hoặc điều trị ngắt quãng, không liên tục – làm tăng nguy cơ hình thành ADA do thuốc bị đào thải gần hết giữa các đợt, tạo điều kiện cho hệ miễn dịch “nhận diện” thuốc rõ hơn [17].
• Yếu tố di truyền – đa hình gen của các cytokine viêm (ví dụ đa hình đơn nucleotide liên quan IL-17, IL-23) được ghi nhận là một trong những yếu tố cá thể ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng và nguy cơ mất đáp ứng theo thời gian, mở ra hướng cá thể hóa điều trị dựa trên dược lý di truyền [17].
• Béo phì, hút thuốc lá, tình trạng viêm nền cao (nồng độ CRP, tải lượng bệnh ban đầu) cũng liên quan đến tốc độ suy giảm đáp ứng nhanh hơn.

7.3. Hướng xử trí khi mất đáp ứng

• Theo dõi dược động học điều trị (Therapeutic Drug Monitoring – TDM): đo nồng độ thuốc và hiệu giá kháng thể kháng thuốc trong máu giúp phân biệt mất đáp ứng do dược động học (nồng độ thuốc thấp/có ADA) hay do bệnh học (nồng độ thuốc vẫn đủ nhưng viêm không đáp ứng), từ đó quyết định tăng liều, rút ngắn khoảng cách liều hay đổi thuốc [16].
• Phối hợp thuốc ức chế miễn dịch nền (ví dụ methotrexate liều thấp): giúp giảm hình thành ADA, đặc biệt với nhóm kháng TNF-α.
• Chuyển đổi thuốc sinh học (switching): có thể đổi trong cùng nhóm cơ chế (ví dụ từ secukinumab sang ixekizumab khi mất đáp ứng với secukinumab) hoặc đổi sang nhóm cơ chế khác (ví dụ từ anti-TNF sang anti-IL-23); nhiều báo cáo ca lâm sàng và nghiên cứu thực hành cho thấy phần lớn bệnh nhân lấy lại được đáp ứng tốt sau khi chuyển đổi hợp lý [13].

Hình 2: Cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc sinh học và bệnh vảy nến dài hạn – Cấu trúc da trước và sau điều trị, so sánh trực quan các lợi ích lâm sàng và nguy cơ tiềm ẩn cần theo dõi. (Nguồn: Tổng hợp theo Puig et al., 2020 [7]; Smith et al., 2023 [8])

8. THEO DÕI VÀ NGUYÊN TẮC AN TOÀN KHI SỬ DỤNG DÀI HẠN

Theo hướng dẫn của Hội Da liễu Châu Âu (EuroGuiDerm, 2021) ^[9] và Hội Da liễu Anh/Mỹ ^{[2, 8]}, bệnh nhân dùng thuốc sinh học cần được theo dõi có hệ thống theo các mốc thời gian sau:

Thời điểm theo dõi	Nội dung cần thực hiện
Trước điều trị	Sàng lọc lao (TST/IGRA), viêm gan B/C, HIV; X-quang ngực; công thức máu, chức năng gan – thận; đánh giá tim mạch; tiêm vắc-xin cần thiết ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu.
Mỗi 3–6 tháng	Đánh giá PASI/DLQI; xét nghiệm công thức máu, ALT, creatinine; tầm soát dấu hiệu nhiễm trùng (sốt, ho kéo dài, tổn thương niêm mạc); kiểm tra phản ứng tại chỗ tiêm.
Hàng năm	Tầm soát ung thư da; đánh giá nguy cơ tim mạch; X-quang phổi nếu có chỉ định lâm sàng; xem xét hiệu quả điều trị, cân nhắc tối ưu liều, chuyển đổi thuốc nếu có dấu hiệu mất đáp ứng.

 

⚠ Lưu ý quan trọng Bệnh nhân cần tiêm phòng đầy đủ (cúm, phế cầu, viêm gan B) ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu thuốc sinh học. Tuyệt đối không tiêm vắc-xin sống giảm độc lực trong thời gian điều trị bằng thuốc sinh học.

9. CHI PHÍ ĐIỀU TRỊ: RÀO CẢN LỚN NHẤT TRÊN THỰC TẾ

Bên cạnh hiệu quả và độ an toàn, chi phí điều trị đắt đỏ là rào cản lớn nhất khiến nhiều bệnh nhân vảy nến tại Việt Nam khó tiếp cận thuốc sinh học dù có chỉ định phù hợp. Nguyên nhân chính là do thuốc sinh học được sản xuất bằng công nghệ nuôi cấy tế bào sống, quy trình tinh chế – kiểm định phức tạp và chi phí nghiên cứu phát triển rất lớn, khác hẳn thuốc hóa dược tổng hợp thông thường.

• Mức chi phí thực tế: nhiều loại thuốc sinh học điều trị vảy nến hiện có giá khoảng 150–250 triệu đồng/năm, có nơi ghi nhận 10–40 triệu đồng/tháng tùy thuốc và giai đoạn điều trị (giai đoạn tấn công thường tốn kém hơn giai đoạn duy trì) [18, 19].
• Bảo hiểm y tế (BHYT): một số thuốc sinh học (secukinumab, adalimumab…) đã được BHYT hỗ trợ khoảng 50% chi phí; điều kiện hưởng là vảy nến mức độ trung bình–nặng (PASI trên 10 hoặc BSA trên 10%) và có chỉ định của bác sĩ chuyên khoa [18, 20].
• Ai thực sự cần: khoảng 20–30% bệnh nhân vảy nến thể vừa–nặng cần thuốc sinh học; phần lớn bệnh nhân thể nhẹ vẫn kiểm soát tốt bằng thuốc bôi hoặc thuốc toàn thân kinh điển với chi phí thấp hơn nhiều [18]. Vì vậy, thăm khám chuyên khoa để phân loại đúng mức độ bệnh là bước quan trọng trước khi cân nhắc thuốc sinh học.
• Thuốc sinh học tương tự (biosimilar): sau khi các thuốc sinh học gốc (originator) như adalimumab (Humira) và ustekinumab (Stelara) hết hạn bảo hộ bằng sáng chế, nhiều thuốc sinh học tương tự đã được FDA và EMA phê duyệt với hiệu quả, độ an toàn tương đương nhưng chi phí thấp hơn đáng kể. Đây là xu hướng quan trọng giúp tăng khả năng tiếp cận thuốc sinh học trên toàn cầu, kể cả tại Việt Nam trong tương lai gần, khi các thuốc sinh học tương tự dần được đăng ký và đưa vào danh mục BHYT.

10. KẾT LUẬN

Điều trị bệnh vảy nến bằng thuốc sinh học đánh dấu một bước tiến vượt bậc trong y học hiện đại, mang lại khả năng làm sạch da gần như hoàn toàn và cải thiện chất lượng cuộc sống rõ rệt cho bệnh nhân vảy nến – vảy nến khớp mức độ vừa đến nặng, những trường hợp mà trước đây rất khó kiểm soát bằng các phương pháp kinh điển ^[1–6].

Tuy nhiên, cần nhìn nhận thuốc sinh học một cách khoa học và cân bằng: mỗi cytokine bị ức chế đều gánh vác một vai trò sinh lý bảo vệ cơ thể, nên việc phong tỏa kéo dài tất yếu đi kèm những cái giá phải trả – từ nguy cơ nhiễm trùng cơ hội (đặc biệt lao với anti-TNF, Candida với anti-IL-17), nguy cơ ung thư, biến chứng tim mạch, cho đến hiện tượng mất đáp ứng thứ phát do kháng thể kháng thuốc theo thời gian ^{[7, 8, 16]}. Hiểu rõ các cơ chế này không phải để e ngại thuốc sinh học, mà để sử dụng chúng một cách an toàn, chủ động và bền vững.

Quyết định sử dụng thuốc sinh học vì vậy cần được cá nhân hóa cho từng bệnh nhân, dựa trên đặc điểm bệnh, bệnh đồng mắc, tiền sử nhiễm trùng/ung thư, cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ, với sự tham gia chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa da liễu và tuân thủ nghiêm ngặt lịch theo dõi định kỳ trong suốt quá trình điều trị ^[9].

 

💡 Thông điệp cho bệnh nhân Thuốc sinh học là công cụ mạnh và hiệu quả trong điều trị bệnh vảy nến bằng thuốc sinh học – nhưng không phải không có giá phải trả. Hãy thảo luận thẳng thắn với bác sĩ da liễu về toàn bộ hồ sơ sức khỏe của bạn (tiền sử lao, viêm gan, ung thư, bệnh tim, bệnh viêm ruột), tuân thủ lịch xét nghiệm – theo dõi, và báo ngay cho bác sĩ khi xuất hiện các dấu hiệu bất thường như sốt kéo dài, ho dai dẳng, nổi hạch, hoặc mảng trắng bất thường ở miệng.

 

Nếu bạn đang gặp tình trạng bệnh vảy nến và muốn được tư vấn về giải pháp Dr Michaels, hãy liên hệ với Dr Michaels Skin Clinic để được các chuyên gia tư vấn phác đồ phù hợp với tình trạng cụ thể của bạn.

 

📞 Liên Hệ Đặt Lịch Tư Vấn

Để biết thêm thông tin hoặc đặt lịch tư vấn, vui lòng liên hệ:

Dr Michaels Skin Clinic📍 Tầng 4, 81+83 Lò Đúc, Hà Nội 🕐 Thứ 2 – Thứ 7: 8:00 – 17:00 ☎️ Điện thoại: 09.172.33333 │ 024.3974.8286 🌐 drmichaels.com.vn

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Boehncke W-H, Schön MP. Psoriasis. Lancet. 2015;386(9997):983–994. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61909-7

[2] Menter A, Strober BE, Kaplan DH, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):1029–1072. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.11.057

[3] Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker JNWN. Psoriasis. Lancet. 2021;397(10281):1301–1315. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32549-6

[4] Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. Lancet. 2008;371(9625):1675–1684.

[5] Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014;371(4):326–338. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1314258

[6] Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Bimekizumab versus secukinumab in plaque psoriasis. N Engl J Med. 2021;385(2):142–152. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102383

[7] Al-Janabi A, Yiu ZZN. Biologics in psoriasis: updated perspectives on long-term safety and risk management. Psoriasis (Auckl). 2022;12:1–14. https://doi.org/10.2147/PTT.S328575

[8] Smith CH, Jabbar-Lopez ZK, Yiu ZZN, et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update. Br J Dermatol. 2020;183(4):628–637. https://doi.org/10.1111/bjd.19039

[9] Nast A, Smith C, Spuls PI, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris – Part 2: specific clinical and comorbid situations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):281–317.

[10] Davidson L, van den Reek JMPA, Bruno M, et al. Risk of candidiasis associated with interleukin-17 inhibitors: a real-world observational study of multiple independent sources. Lancet Reg Health Eur. 2021;13:100266. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100266

[11] Fauny M, Moulin D, D’Amico F, et al. Paradoxical gastrointestinal effects of interleukin-17 blockers. Ann Rheum Dis. 2020;79(9):1132–1138. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217927

[12] Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Petrone L, Ippolito G, Goletti D. Risk of tuberculosis reactivation in patients with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis receiving non-anti-TNF-targeted biologics. Mediators Inflamm. 2017;2017:8909834. https://doi.org/10.1155/2017/8909834

[13] Sun X, Cui Z, Wang Q, et al. Formation and clinical effects of anti-drug antibodies against biologics in psoriasis treatment: an analysis of current evidence. Autoimmun Rev. 2024;23(4):103530. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2024.103530

[14] Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Five-year maintenance of clinical response and health-related quality of life improvements in patients with moderate-to-severe psoriasis treated with guselkumab: results from VOYAGE 1 and VOYAGE 2. Br J Dermatol. 2021;185(6):1146–1159. https://doi.org/10.1111/bjd.20568

[15] Ali T, Kaitha S, Mahmood S, Ftesi A, Stone J, Bronze MS. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections. Drug Healthc Patient Saf. 2013;5:79–99. https://doi.org/10.2147/DHPS.S28801

[16] Mennella A, Frasca L. The phenomenon of anti-drug antibodies in psoriasis: mechanisms, clinical impact, and therapeutic strategies. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9616. https://doi.org/10.3390/ijms26199616

[17] Lin L, Wang Y, Lu X, et al. The inflammatory factor SNP may serve as a promising biomarker for acitretin to alleviate secondary failure of response to TNF-α monoclonal antibodies in psoriasis. Front Pharmacol. 2022;13:937490. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.937490

[18] VietnamNet. Đề xuất BHYT nâng mức chi trả lên 70% với một số thuốc sinh học điều trị vảy nến (phát biểu của PGS.TS Lê Hữu Doanh, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương). Đăng ngày 05/03/2026. https://vietnamnet.vn/de-xuat-bhyt-nang-muc-chi-tra-len-70-voi-thuoc-sinh-hoc-dieu-tri-vay-nen-2494966.html

[19] Trung tâm Tiêm chủng Long Châu. Chi phí tiêm sinh học bệnh vảy nến và tác dụng phụ có thể gặp. Đăng ngày 02/10/2025. https://tiemchunglongchau.com.vn/kien-thuc-tiem-chung/chi-phi-tiem-sinh-hoc-benh-vay-nen-va-tac-dung-phu-co-the-gap

[20] Bệnh viện Da liễu Trung ương. Bảo hiểm y tế và thuốc sinh học trong điều trị vảy nến. Cập nhật đầu năm 2026. https://dalieu.vn/bao-hiem-y-te-va-thuoc-sinh-hoc-trong-dieu-tri-vay-nen-5536.html

Bài viết mang tính giáo dục sức khỏe. Mọi quyết định điều trị cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.

© Dr Michaels Skin Clinic | drmichaels.com.vn  |  drmichaels.vn